Het verhaal van Fallout 4 speelt zich af in het jaar 2077. Het spel begint in het huis van Nate (het karakter die de speler speelt) waar hij samen woont met zijn vrouw Nora, hun zoon Shaun en hun huishoud-robot Godsworth. Nadat je Nora hebt geholpen met het verzorgen van Shaun, gaat de deurbel en stelt een vreemde man van het bedrijf Vault-Tech allerlei vragen aan je die je moet beantwoorden om je karakter eigenschappen te geven. Nadat je dat hebt gedaan komt er een nieuwsbericht op de tv dat er een nucleaire bom is gevallen op New York en Washington. Iedereen in het dorp rent naar de Bunker net buiten het dorp en Nate en zijn gezin gaan ook
De bunker
Als Nate en zijn gezin eenmaal in de bunker zijn worden ze naar een kamer gebracht waar ze speciale kleding aan moeten doen. Als ze klaar zijn met omkleden worden ze naar een ruimte gebracht met allemaal kleine kamers en worden gevraagd om erin te gaan staan. De dokters van Vault-Tech (het bedrijf dat alle bunkers heeft gemaakt) zeggen dat dit noodzakelijk is omdat ze dieper de grond ingaan en de kamers ervoor zorgen dat ze minder last krijgen van het drukverschil. Maar nadat iedereen er in staat blijkt dat het cryo pods zijn (kamers waar je kunstmatig in slaap wordt gehouden). Na een onbekende tijd wordt Nate voor ong 10 min wakker en ziet hoe zijn zoon uit de armen van zijn vrouw wordt gerukt door 2 vreemdelingen. Nora stribbelt tegen en wordt door 1 van de vreemdelingen neergeschoten. Voordat Nate iets kan doen valt hij weer in slaap. Na 200 jaar wordt Nate eindelijk wakker, maar hij weet niet dat er 200 jaar voorbij zijn gegaan. Hij probeert Nora nog te redden maar is veel telaat en hij verlaat de bunker. Als hij weer terug aan het lopen is naar zijn huis ziet hij dat het gehele land verwoest is. Hij komt thuis en zijn robot Godsworth is nog steeds werkend en verteld hem dat hij 200 jaar aan oorlog heeft gemist.
Vault-tech
Vault-Tech is een bedrijf dat geld krijgt van de overheid om over heel Amerika en Europa op verschillende plekken bunkers te bouwen die nucleaire bommen kunnen weerstaan. Vault-Tech doet dit, maar zonder dat de overheid dit weet wijst het bedrijf aan elke bunker een paar onderzoekers toe die elk een ander experiment moeten uitvoeren op de mensen (als de bunkers ooit gebruikt gaan worden). Zo hebben ze bijvoorbeeld bij 1 bunker iedereen niet meer dan het minimale voedsel wat nodig is om te overleven gegeven om te kijken hoe de mensen hierop gingen reageren. Maar toen de bunkers daadwerkelijk in gebruik kwamen door de Oorlog kwamen de bewoners in opstand en kwamen er veel rellen in de bunkers. De meeste overseers (de baas van de bunker) werden afgezet of vermoord waardoor bijna elk experiment mislukte. De experimenten die wel lukten waren voor het grootste gedeelte onderzoeken naar hoelang mensen kunnen overleven in cryo sleep (zoals het experiment in de bunker van Nate en zijn gezin) of minder extreme experimenten.
Het Instituut
Over heel het land gaan er geruchten rond over een organisatie genaam Het Instituut. De mensen geloven dat dit een organisatie is die onder de grond leeft en 's nachts mensen ontvoeren om daarna robots te maken die sprekend op dit persoon lijken. Om vervolgens deze mensen te bespioneren en vermoorden. Als Nate deze verhalen hoort denkt hij dat deze mensen Shaun hebben ontvoerd en gaat op onderzoek uit om uit te vinden hoe je ze kan vinden. Hij gaat een bos vol radioactiviteit in om een oude onderzoeker van het instituut te vinden genaamd Brian Virgil. Brian helpt hem en vertelt hem hoe hij in het hoofdkantoor kan komen. Het lukt Nate om het Instituut in te komen en hij wordt door bewakers naar hun leider gebracht. De leider van het instituut wordt Father genoemd en houd een lang gesprek met Nate over wat ze doen en waarom. Nate wordt boos en dwingt Father te vertellen waar Shaun is en wat ze met hem hebben gedaan. Father zegt dan opeens heel kalm dat hij Shaun is en Nate valt van schrik flauw. Nate wordt later wakker in een compleet witte ruimte met Father naast hem. Nate zegt dat hij niet geloofd dat hij Shaun is en vlucht weg uit de basis van het instituut.